Narodil sa v meste Guanajuato a jeho rodičia sa podieľali na hnutí za nezávislosť a z tohto dôvod boli majetky rodiny v tom čase skonfiškované. Následne sa mladý Degollado sťahuje do Mexico D.F., kde žije u svojho strýka a roku 1828 odchádza do mesta Morelia, kde pracuje v pisárni miestnej katedrály. V roku 1835 vstupuje do politiky pod vedením Melchora Ocampo.
V roku 1839 sa pridáva k federalistickým silám po boku Gordiano Guzmána a v tomto čase je považovaný za vynikajúceho jazdca a výborného šermiara. Počas vlády Guvernéra Michoacánu Ocampa pracuje po jeho boku vo vláde tohto štátu. V roku 1854 sa pridáva k Revolúcii Ayutla.
V roku 1855, v čele svojich jednotiek poráža jednotky Santa Annu v Puruándiro (20.4.1855), v máji v La Piedad, 20.7.1855 v Zapotláne a 22.8.1855 v Guadalajara.
Po výťazstve revolúcie a liberálov v roku 1857 je ustanovený ako guvernér štátu Jalisco. 27.3.1858, po porážke Juáreza pri Salamanca je menovaný Ministrom vojny a veliteľom Federálnej armády, pričom jednotky pod jeho velením sú tiež porazené gen. Miramónom v Atenquique.
V októbri toho istého roku sa mu podarí znovu získať Guadalajaru, ale 26.12.1858 vojsko pod jeho velením utrpí porážku v bitve San Joaquín, blízko Colimy, a sťahuje sa so svojimi silami do Morelie. V marci 1859 znovu tiehne so svojimi jednotkami proti gen. Miguelovi Miramónovi, ktorý hodlá v tom čase obsadiť Veracruz, kde sídli Juárezova vláda.
Skôr než stihne zasiahnuť do bojov, je 11.4.1859 porazený gen. Leonardo Márquezom pri Tacubaya. Santosovi Degollado sa podarilo uniknúť, ale mnoho z jeho mužov padlo do zajatia a boli zastrelení, jednalo sa o 53 mužov a sú známy ako Tacubayský martýri (Mártires de Tacubaya).
Urýchlene sa vraacia do Colimy, kde formuje novú jednotku a urýchlene sa spája s Juárezom vo Veracruze, kde sa podieľa na príprave Reformných zákonov (Leyes de Reforma).
Znovu sa vydáva v septembri na vojenské ťaženie v čele 6.000 mužov v San Luis Potosí, ale je odvolaný, nakoľko ho potrebuje prezident.
27.1.1860, Degollado je menovaný Ministrom zahraničných vzťahov, pričom vo funkcii strieda Melchora Ocampo, po tom ako Ocampo rezignuje na post z dôvodov neustálych útokov na jeho osobu, kôli dohode McLane-Ocampo. Degollado zotrváva vo funckii iba 2 mesiace, pričom Veracruz, je obkľúčený Miramónovými silami a hrozí vylodenie žoldákov pod velením Tomása Marína, ktorý slúžil na strane konzervatívcov.
Degollado koncom roku 1860, chce vyjednávať o konci občianskej vojny. Chce vyjednávať s konzervatívcami, pričom sprostredkovateľa mu má robiť Anglia. Týmto však vyprovokoval liberálov a samotného Juáreza, nakoľko videli v tom nedostatok vlastenectva.
V roku 1861, sa dozvedá o zavraždení Melchora Ocampo konzervatívcami a chce ho pomstiť. Avšak upadá do pasce 15.6.1861 na rovine Salazar, blízko kopcov Cerro de las Cruces, pričom je postrelený do hlavy.
Bol následne pochovaný v Huixquilucane. Na základe rozhodnutia kongresu mu bol udelený titul Zaslúžilý vlasti (Benemérito de la Patria) a od 26.11.1936 jeho pozostatky sú pochované v Rotunde slávnych mužov.
