Filip II. usedl na trůn po abdikaci svého otce Karla V. v roce 1556. Na počátku své vlády zůstával v Nizozemí, aby dal do pořádku své zdejší záležitosti. Patřila k nim v duchu tradic císařů-vojáků porážka Francie v bitvě u St. Quentinu roku 1557. Než odjel do Španělska, aby se ujal trůnu, zemřel nejen jeho otec, ale i druhá manželka Marie Tudorovna a tak pojal za třetí manželku dceru francouzského krále Jindřicha II. Alžbětu z Valois, aby tak stvrdil mír uzavřený v roce 1559 s Francií.
Po příjezdu do Španělska se usídlil v Madridu, kam přesídlil všechny úřady a státní správu. Nedaleko od Madridu si začal budovat mohutnou residenci, jež byla zároveň palácem, klášterem (král byl bigotní katolík) i pevností současně - Escorial. Sídlo mělo symbolizovat spojení tří pilířů - koruny, církve a armády, které měly být nástrojem španělské velikosti. U svého dvora v Madridu soustředil šlechtu a posílil tím absolutismus. Ačkoliv nebyl intelektuál, v mládí procestoval Itálii a to v něm probudilo zájem o umění, zejmína malířství. Projevoval také velký zájem o hudbu a divadlo.
V období Filipovy vlády dominovaly mezinárodní záležitosti. Španělsko muselo čelit třem problémům: konfliktu s Francií, šíření protestantismu v Evropě a osmanské expanzi. Míru s Francií bylo dosaženo dohodou v roce 1559, která potvrdila španělskou kontrolu nad Itálií a Nizozemím. Poté se Filip rázně vypořádal s hrozbou protestantismu s pomocí inkvizice a zřízení jezuitského řádu na území Španělska a jeho držav.
Nejobtížnější bylo vypořádat se s osmanskou hrozbou. Turecká flotila již roku 1558 vyplenila Minorcu a Španělsko se tak ocitlo v přední linii nové islámské svaté války. Po celá 60. léta se Filip II. věnoval odvrácení turecké hrozby. Ústředním bodem se stala Malta, kterou turecké síly oblehly v roce 1565. Kdyby ji Turci dobyli, ocitly by se v ohrožení španělské državy v Itálii. Filip II. proto uzavřel spojenectví s papežem a Benátkami a společnými silami pak porazili tureckou flotilu roku 1571 u Lepanta. Současně také zahájil operace proti povstalým moriskům v Granadě. Do čela vojska postavil svého nevlastního bratra Dona Juana d Austria - vítěze od Lepanta a povstání rozdrtil.
V roce 1572 vypuklo povstání v Nizozemí, které se Filipovi i přes značné úsilí a teror jeho místodržícího vévody Alby nepodařilo potlačit, a jež vedlo ke ztrátě severní - protestantské části této bohaté provincie. Přes toto zklamání se přeci jen dočkal zisku v podobě portugalské koruny, kterou pu po smrti krále Manuela I. získal v roce 1581 jako syn Isabely Portugalské. Posílen novou državou pokusil se znovu získat i severní Nizozemí, ale anglická královna Alžběta I. poslala nizozemcům na pomoc expediční vojsko. Současně s tím Britové vedení Francisem Drakem vyplenili město Vigo v Galicii.
Filip II. na to roku 1588 reagoval vysláním ohromné válečné flotily - tzv. armady, aby provedla invazi do Anglie a sesadila protestantskou královnu Alžbětu I. z trůnu. Armada se měla připojit k invaznímu vojsku z Flander, vedenému vévodou z Parmy. Flotila čítala 130 lodí, 10 000 námořníků a 20 000 vojáků a byla to největší flotila jaká do té doby vplula do lamanšského průlivu. Tam se jí postavily anglické lodě a pokus o vylodění Španělů odrazily. Výpravu poté na její cestě zpět zastihla prudká bouře, při které byla velká většina lodí zničena. Zbytek pak rozprášil kapitán Francis Drake u irského pobřeží. Toto dobrodružství stálo krále ztrátu námořní převahy ve prospěch Anglie a spolu s vydatnou podporou poskytovanopu francouzským katolíkům ve válce s hugenoty mělo za následek státní bankrot v roce 1596. Když v roce 1598 zemřel, válka s Anglií ještě nebyla u konce.
